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French to English: Protocole d'essai clinique ORPHANET: Effet d'un bisphosphonate oral sur les symptômes osseux de la dysplasie fibreuse des os. ESSAI PROFIDYS General field: Medical Detailed field: Medical: Pharmaceuticals
Source text - French Critères d'inclusion
•Essai 1 : patients atteints de Dysplasie Fibreuse des Os (DFO) et ayant une douleur osseuse cotée au moins de 3 sur une échelle visuelle analogique de 0 à 10 • Essai 2 : patients ayant une dysplasie fibreuse, avec au moins une lésion ostéolytique, sans douleur osseuse
Critères d'exclusion
•Patients de moins de 8 ans, car les conditions de sécurité de l'utilisation des bisphosphonates avant cet âge ne sont pas établies. • Patients ayant d'autres maladies ou recevant des traitements pouvant retentir sur le tissu osseux ou son métabolisme. •Patients ayant une affection maligne ou toute maladie pouvant réduire leur espérance de vie à moins de 3 ans. • Patient ayant des antécédents d'atteinte sévère du tractus digestif supérieur (par exemple œsophagite et ulcère gastro-duodénal), qui pourrait interférer avec l'observance du traitement. • Insuffisance rénale (définie sur une clairance de la créatinine, calculée par la formule de Cowcroft, inférieure à 25 ml/mn).
• Insuffisance hépatique sévère, qui pourrait modifier le taux de phosphatases alcalines, telle que hépatite, cholangite sclérosante, cirrhose biliaire primitive, cirrhose hépatique.• Antécédents d'iritis ou d'uvéite. •Rachitisme ou ostéomalacie non traités Allergie connue aux bisphosphonates • Utilisation antérieure de bisphosphonates ou de fluor. • Grossesse et allaitement. • Toute anomalie biologique considérée par le médecin investigateur comme pouvant retentir de façon significative sur l'interprétation de l'essai.
Nom du (des) médicament(s) ou du (des) produits concerné(s) par l'essai ACTONEL ® (risédronate, comprimé à 35 mg). Date de début de l'essai • Décembre 2006 Durée prévue • 6 ans Nombre d'inclusions prévu • 150 patients. Phase de l'essai• Phase III • Essai multicentrique international
EFFET D'UN BISPHOSPHONATE ORAL SUR LES SYMPTÔMES OSSEUX DE LA DYSPLASIE FIBREUSE DES OS. Essai " PROFIDYS "
1. JUSTIFICATION DE L'ESSAI
1.1. Introduction.
La dysplasie fibreuse des os (DFO) est une maladie osseuse congénitale rare, caractérisée par la présence au sein du tissu osseux de lésions constituées d'une matrice immature d'aspect fibreux1. La DFO représente environ 2,5 % des maladies osseuses et environ 7 % des " tumeurs ou pseudo-tumeurs " bénignes des os. Elle est asymptomatique chez de nombreux patients ce qui rend difficile une estimation précise de sa prévalence. La présence d'une prolifération focale de tissu d'aspect fibreux dans les espaces osseux médullaires conduit à des lésions fragilisantes, d'aspect radiologique ostéolytique. La matrice osseuse dysplasique est très irrégulièrement minéralisée et le processus d'ossification métaplasique se fait de façon anarchique, conduisant à la présence d'îlots osseux convolutés, décrits " en caractère chinois ". La dysplasie fibreuse des os touche principalement les adolescents et les jeunes adultes, mais ne disparaît pas une fois qu'elle touche un individu, et peut donc être observée à l'âge adulte. Elle peut affecter une pièce osseuse unique (DFO monostotique) ou plusieurs os (DFO polyostotique). Lorsqu'elle est symptomatique, la DFO est responsable de douleurs osseuses, d'intensité variable. Des déformations osseuses, de différentes variétés en fonction des sites osseux atteints, ont été décrites : coxa vara ou déformation en " bâton de berger " de l'extrémité supérieure du fémur, genu varum ou valgum, incurvation brachiale ou antébrachiale, bosse calvariale ou occipitale d'une atteinte de la voûte du crâne, leontiasis ossea en cas d'atteinte du massif facial. L'atteinte de pièces osseuses adjacentes à des structures neurologiques (orbites, base du crâne, rachis) peut être responsable de symptômes ou complications neurologiques. Chez certains patients, l'atteinte osseuse est associée à des lésions cutanées à type d'hyperpigmentation brunâtre (taches " café au lait "), à des désordres endocriniens (hyperthyroïdie, hyperplasie surrénalienne, tumeurs hypophysaires) ou métaboliques (rachitisme hypophosphatémique), et parfois à des anomalies non endocriniennes (lésions musculaires à type de myxome). La triade DFO polyostotique, puberté précoce et tâche café au lait est caractéristique du syndrome de McCune Albright2 (SMA).
Les constatations radiologiques sont variées, mais certains aspects sont caractéristiques de la dysplasie fibreuse : plage ostéolytique arrondie ou ovalaire s'étendant du centre des espaces médullaires vers les corticales, amincissant les corticales adjacentes, avec souvent un liseré d'ostéocondensation périphérique à la lésion. La texture de la lésion est souvent hétérogène, principalement radio-transparente mais avec à certains endroits une condensation osseuse dite " en verre dépoli " très évocatrice du diagnostic.
Les progrès récents dans la compréhension physiopathologique de la DFO et du SMA comportent la découverte de mutations somatiques du gène de la sous unité de la protéine Gs 4,5 avec pour conséquence fonctionnelle une production constitutionnellement activée d'AMP cyclique dans divers tissus, dont les cellules osseuses. Le gène muté coexiste avec le gène normal, constituant une mosaïque, qui paraît être indispensable pour la viabilité des "cellules mutées" et détermine l'expression et la sévérité de la maladie dans divers tissus. Les lésions osseuses contiennent de nombreux pré- ostéoblastes, mal différenciés, avec un excès de prolifération 6,7. Ils produisent une matrice anormale, mal et irrégulièrement minéralisée, et sécrètent des cytokines qui activent localement la différenciation et l'activité des ostéoclastes, responsables de l'expansion de la lésion dans les espaces trabéculaires et de l'érosion du versant endostal des corticales adjacentes. Un modèle animal a été récemment décrit chez des souris immunodéficientes ayant reçu une transplantation de cellules ostéoprogénétrices exprimant une mosaïque du gène normal et muté de Gs8, sans essai de traitement médicamenteux chez ces animaux, probablement du fait de leur espérance de vie réduite.
Un diabète phosphaté est constaté chez certains patients. Il peut être responsable d'une hypophosphatémie, avec une ostéomalacie chez certains patients. L'approche thérapeutique conventionnelle au cours de la DFO est essentiellement symptomatique (traitements antalgiques) et orthopédique (prévention et prise en charge des complications, notamment des fractures). Des observations isolées de patients traités par des médicaments anti-ostéoclastiques 9-11 de première génération (calcitonine, mithramycine, étidronate, tiludronate) sont plutôt décevantes.
L'augmentation de la résorption osseuse due à la stimulation des ostéoclastes au sein de la lésion de DFO représente une base logique pour l'utilisation d'agents pharmacologiques à action anti-résorptive, plus particulièrement des bisphosphonates. Quelques publications récentes ont suggéré l'intérêt d'un bisphosphonate de seconde génération, le pamidronate 12-18, qui diminuerait les douleurs de façon importante et augmenterait la densité minérale osseuse au sein des lésions, avec une diminution du remodelage osseux, évalué sur les marqueurs biochimiques plasmatiques et urinaires. Une reminéralisation progressive des zones ostéolytiques et un épaississement des corticales serait observé chez environ 50% des patients traités. Ces résultats ont été obtenus chez des adultes, des adolescents et des enfants. Dans une étude canadienne, néanmoins, aucun effet bénéfique du pamidronate n'a pu être
Démontré 24. Dans une autre étude ouverte, les patients 25 répondant pas ou échappant au pamidronate, ne ont reçu du zolédronate intraveineux, mais sans succès. Ces résultats ont été obtenus dans des études pilotes ouvertes et doivent être confirmés par un essai méthodologiquement rigoureux. Il est également nécessaire de définir précisément les indications du traitement, par exemple son utilité chez des patients asymptomatiques. Un essai testant la valeur de l'alendronate par rapport au placebo, chez environ 60 patients, est en cours aux Etats-Unis. Ses résultats ne sont pas encore connus.
De nombreux patients atteints de DFO ont un retentissement important des douleurs, voire des déformations, sur leur qualité de vie, de telle sorte qu'un traitement améliorant ces symptômes pourrait par là même améliorer de façon conséquente cette qualité de vie.
1.2. Objectifs de recherche.
Les objectifs principaux sont : définir l'efficacité d'un bisphosphonate, le risédronate, associé à un supplément calcique et vitaminique D et associé à un supplément oral phosphaté chez les patients ayant un diabète phosphaté, sur les douleurs osseuses chez des patients ayant une dysplasie fibreuse des os. - définir l'efficacité d'un bisphosphonate, le risédronate, sur l'évolution des lésions ostéolytiques chez les patients ayant une dysplasie fibreuse des os.
Les objectifs secondaires sont: définir la tolérance et la sécurité d'utilisation du risédronate, associé à un supplément calcique et vitaminique D chez les patients ayant une dysplasie fibreuse des os.- définir l'efficacité du risédronate, associé à un supplément calcique et vitaminique D, sur la qualité de vie des patients ayant une dysplasie fibreuse des os.
1.3. Justification de l'essai.
Bien que les données récentes concernant les bisphosphonates dans cette maladie soient encourageantes, elles sont issues d'études pilotes ouvertes ou d'une casuistique individuelle et comportent donc un certain nombre de biais méthodologiques, à l'origine d'incertitudes qui doivent être levées avant de recommander une utilisation plus large des bisphosphonates dans la prise en charge de la DFO
L'amélioration des douleurs n'a jamais été confirmée par un essai en double aveugle, contrôlé contre placebo. Cet aspect est particulièrement important car un effet placebo sur la douleur est observé chez 30 à 40% des patients dans les études contrôlées pour d'autres maladies osseuses bénignes, telle que la maladie de Paget.
1.4. Approche expérimentale
La réponse osseuse nécessite une évaluation rigoureuse et longitudinale, utilisant une approche radiologique conventionnelle, mais aussi des mesures quantitatives par ostéodensitométrie sur les zones atteintes. L'ostéodensitométrie corps entier offre l'opportunité d'une telle évaluation20 avec des mesures précises et reproductibles et une irradiation limitée. Une analyse de l'effet du traitement chez les enfants et les adolescents est nécessaire : la prévention de la croissance des lésions de DFO et des déformations osseuses qui en sont la conséquence est un objectif important chez les enfants. La sécurité d'utilisation à long terme des bisphosphonates puissants sur le squelette en croissance est suggérée par quelques publications rapportant leur utilisation chez des enfants ou adolescents ayant des ostéopathies diffuses (ostéogenèse imparfaite21 ou ostéoporose juvénile22), mais doit être évaluée chez des patients ayant une DFO, c'est-à-dire une lésion osseuse focale et un squelette par ailleurs normal. Les facteurs prédictifs d'une réponse thérapeutique n'ont pas été déterminés dans les séries de patients publiées13,23. Une étude prospective, avec un groupe assez large de patients et une méthodologie rigoureuse, est nécessaire pour déterminer ces facteurs prédictifs qui pourraient aider le clinicien dans sa décision thérapeutique. La qualité de vie est souvent altérée chez les patients atteints de DFO, pour diverses raisons : douleurs, fractures, immobilisation, séjours hospitaliers, handicap fonctionnel, complications neurologiques Une évaluation de la qualité de vie est nécessaire pour démontrer un bénéfice supplémentaire du traitement et mieux déterminer le profil des patients qui pourraient bénéficier le plus de ce traitement.
1.5. Etat des lieux et revue de la littérature.
Des publications récentes 12-18 ont apporté des données intéressantes sur l'utilisation d'un bisphosphonate de de seconde génération, le pamidronate avec une diminution marquée des douleurs osseuses, une augmentation spectaculaire de la densité minérale osseuse, une diminution significative du remodelage osseux et une condensation progressive des lésions ostéolytiques avec un épaississement cortical chez environ 50% des patients. Toutefois, ces résultats ont été constatés dans des études ouvertes avec moins de 60 patients. Des essais randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, sont la meilleure approche méthodologique actuelle pour démontrer qu'une intervention pharmacologique est capable de réduire la douleur, alors que les effets observés dans les études ouvertes peuvent être la conséquence d'un effet placebo ou d'une régression à la moyenne. Ainsi, il est impossible de déterminer si la réduction appréciable de la douleur osseuse observée dans les études ouvertes utilisant les bisphosphonates chez les patients atteints de DFO est réellement due au traitement ou principalement la conséquence d'un effet placebo ou d'une régression à la moyenne. La suggestion d'un effet des bisphosphonates sur un comblement des lésions ostéolytiques au cours de la DFO est plus convaincante car aucune amélioration spontanée de ces lésions n'a été décrite en dehors de tout traitement. Cependant, certains patients qui n'ont pas de douleur ou qui n'ont que de petites lésions pourraient ne pas avoir besoin d'un traitement. Ainsi, un essai randomisé incluant un grand nombre de patients avec des types variés de lésions osseuses est nécessaire pour mieux définir les indications du traitement.
1.5. Valeur ajoutée du bénéfice attendu.
effectivement les douleurs osseuses et améliore la qualité de vie, les patients devraient diminuer leur consommation médicamenteuse d'antalgiques et certains d'entre eux, les plus handicapés, pourraient être capables de reprendre leurs activités professionnelles ou réduire la durée de leurs arrêts de travail, avec des conséquences médico- économiques potentiellement favorables. Le traitement pourrait par ailleurs induire une diminution du risque de fracture et donc du recours à des interventions orthopédiques préventives ou curatives, conduisant à une diminution des coûts et des complications secondaires à la chirurgie
1.6. Utilisation des résultats de l'essai.
Le Comité de Pilotage du projet désignera un Comité de Publication dont le rôle sera d'assurer la diffusion des résultats de l'essai, qui seront présentés dans des congrès nationaux, européens et internationaux. Les résultats principaux seront publiés dans une revue internationale à comité de lecture. Ces résultats pourraient être la base de recommandations pour la prise en charge clinique et thérapeutique de la DFO, émanant de sociétés savantes nationales ou d'agences gouvernementales.
Les investigateurs devront soumettre leurs résumés et articles au Comité de Publication pour révision. Le Comité de Publication assurera cette révision dans un délai de 3 semaines et donnera sa décision avant toute soumission au Comité Scientifique d'un congrès ou au Comité Editorial d'une revue scientifique. Tous les investigateurs seront membres du Comité de Publication. Les premiers auteurs des publications seront choisis en fonction de leur participation à l'élaboration, au déroulement de l'étude et à l'analyse et à l'interprétation des résultats Si les résultats sont positifs, ils pourraient constituer la base d'une demande d'Autorisation de Mise sur Marché dans l'indication dysplasie fibreuse des os.Des résultats seront publiés quelles que soient les données d'efficacité du traitement proposé.
1.7. Sécurité d'utilisation.
Les bisphosphonates sont en général bien tolérés. Les aminobisphosphonates, tels que le risédronate, peuvent être responsables de rares ulcérations œsophagiennes et d'exceptionnels effets secondaires, tels myalgies ou uvéite. Des ostéonécroses de la mandibule ont été décrites avec des produits administrés par voie intraveineuse à forte dose en oncologie. Moins de 10 observations ont été décrites avec le risédronate. Le calcium et la vitamine D sont aussi bien tolérés. Toutefois, parmi les patients recevant un traitement vitaminique D comportant le calcitriol, une hypercalciurie pourrait être observée, rendant nécessaire une surveillance de ce paramètre. La supplémentation orale phosphatée est souvent responsable de troubles intestinaux (douleurs abdominales, diarrhée). Aucun effet indésirable sévère n'est attendu. Un effet défavorable des bisphosphonates sur l'évolution de la DFO est très improbable d'après les données des études pilotes 13-23.
2. PROTOCOLE
2.1. Résumé (un résumé long est disponible en annexe 4).
Des études ouvertes ont suggéré que les bisphosphonates pourraient soulager les douleurs osseuses et diminuer la surface des lésions ostéolytiques chez les patients atteints de dysplasie fibreuse des os (DFO). L'objectif de cet essai randomisé et contrôlé contre placebo est de tester l'hypothèse que le risédronate diminue les douleurs osseuses chez les patients atteints de DFO (étude I, durée un an), et diminue l'étendue des lésions ostéolytiques (étude II, durée 3 ans). Les patients recevront soit le risédronate, par prise quotidienne de 2 mois tous les 6 mois, soit un placebo. Tous les patients recevront par ailleurs un supplément calcique et vitaminique D. Les patients ayant un diabète phosphaté recevront également un supplément oral phosphaté.
2.2. Méthodologie de l'essai.
Il s'agit d'un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, pour tester l'efficacité du risédronate sur les symptômes osseux de la DFO. L'essai sera divisé en 2 études (Figure 1) : étude I et étude II. Les patients ayant des douleurs osseuses à l'inclusion (cotées au minimum à 3 sur une échelle visuelle analogique de 0 à 10) seront inclus dans la première étude (durée un an). Les patients asymptomatiques, c'est-à-dire sans douleur osseuse, mais ayant au moins une lésion ostéolytique à l'inclusion, seront inclus dans l'étude II (durée 3 ans). Ceci permettra l'évaluation des effets du risédronate chez les patients symptomatiques et chez les patients asymptomatiques, les derniers représentant probablement une proportion importante et mal évaluée de l'ensemble des patients atteints de la maladie. Ce schéma d'essai en deux études parallèles permettra de mieux définir les indications du traitement dans l'ensemble de la population de patients atteints de DFO. En effet, les patients asymptomatiques pourraient aussi bénéficier de ce type de traitement via une réduction de la prolifération osseuse consécutive à la diminution de surface de lésion ostéolytique.
Translation - English Inclusion criteria
•Test1: patients diagnosed with Bone Fibrous Dysplasia (BFD) and reporting bone pain intensity of at least 3 on a visual analog scale ranging from 0 to 10 • Test2: patients diagnosed with BFD, with at least one osteolytic lesion, without bone pain
Exclusion criteria
•Patients under 8 years of age, as the conditions for the safe use of bisphosphonates before this age have not been established. •Patients with other diseases or receiving treatments that can affect the bone or its metabolism. •Patients with malignant disease or any other disease that could reduce their life expectancy under 3 years. • Patients with a history of severe impairment of the upper digestive tract (e.g., œsophagitis and peptic ulcer) that may interfere with treatment adherence. •Renal impairment (defined by a creatinine clearance inferior to 25 ml/min, as estimated using the Cockcroft-Gault formula). • Severe hepatic insufficiency, which could alter alkaline phosphatase levels, such as hepatitis, sclerosing cholangitis, primary biliary cirrhosis, hepatic cirrhosis. •A history of iritis or uveitis. •Untreated rickets or osteomalacia. •A known allergy to bisphosphonates. •Previous use of bisphosphonates or fluorine. •Pregnancy and breast feeding. •Any biological anomaly viewed by the clinical investigator as having the potential to significantly alter the interpretation of the trial.
Name of the tested drug (s) or product (s): ® ACTONEL (risedronate 35 mg tablet)
Trial start date • December 2006 Expected duration •6 years Expected number of included subjects. • 150 patients Phase of the trial • Phase III • International multicenter trial
EFFECT OF ORAL BISPHOSPHONATE ON THE BONE SYMPTOMS OF BONE FIBER DYSPLASIA . Trial "PROFIDYS"
1. RATIONALE OF THE TRIAL
1.1. Introduction.
Bone Fibrous Dysplasia (BFD) is a rare congenital bone disease characterized by the presence, within bone tissue, of lesions consisting of a matrix of immature fibrous appearance. Cases of BFD represent about 2.5% of all bone diseases and about 7% of all benign bone tumors or pseudotumors. The disease is clinically silent in many patients, making it difficult to precisely estimate its prevalence. The focal proliferation of fiber-like tissue in bone medullary cavity leads to bone fragility and results in lesions with an osteolytic appearance upon radiological examination. The dysplastic bone matrix is very irregularly mineralized and the process of metaplastic ossification occurs haphazardly, leading to the presence of convoluted bone islands, reminiscent of Chinese characters. BFD primarily affects teenagers and young adults, although, due to its persistent nature it can also be observed in older patients. It can affect a single bone (monostotic BFD) or several bones (polyostotic BFD). When it is symptomatic, BFD is associated with bone pain of various intensity. A range of bone deformities resulting from BFD have been described, which differ depending on the affected bone sites: coxa vara or "shepherd's crook" is a deformity of the proximal femur, genu varum or valgum affect the knee, brachial or antebrachial incurvatures result from damage to the arm, occipital or calvarial bump are secondary to a damaged cranial vault and leontiasis ossea results from facial bone damage. Damages to bones that are adjacent to nervous structures (i.e., eye sockets, base of the skull, spine) may result in neurological symptoms and complications. In some BFD patients, the symptoms of bone disease are found associated with cutaneous lesions, such as patches of light-brown pigmented skin also called “café-au-lait” spots. Other frequent associated symptoms of BFD include endocrine (e.g., hyperthyroidism, adrenal hyperplasia, pituitary tumors) metabolic (e.g., hypophosphatemic rickets) and non-endocrine signs (e.g., muscular lesions such as myxoma). The triad of Polyostotic BFD, premature puberty and "café-au-lait" skin pigmentations is characteristic of McCune Albright Syndrome (MAS).
Although most radiological findings in BFD are unspecific, a few notable signs constitute specific signatures: These include round or oval osteolytic areas that extend from the center of the bone medullary cavity towards the cortex, and often restrict the adjacent cortical area with a rim of peripheral sclerotic lesion.The texture of the lesion is often heterogeneous, mostly radiolucent but with some areas of bone condensation reminiscent of "frosted glass", which are a signature of the BFD
An important recent finding regarding the pathophysiology of BFD and MAS is the discovery of associated somatic mutations that disrupt a gene encoding the stimulatory G protein subunit (Gs) 4,5, resulting in a constitutionally hyperactivated cyclic AMP production in various tissues, including bone cells. The mutated gene and the normal gene coexist and this genetic mosaicsism appears to determine the relative viability of the "mutated cells" as well as the disease severity. BFD bone lesions contain many poorly differentiated pre-osteoblasts, with an excess of proliferation 6.7. They produce an abnormal matrix, which is poorly and irregularly mineralized and secretes cytokines that locally activate the differentiation and the activity of osteoclasts. This ultimately drives the expansion of the lesion into trabecular spaces and induces adjacent cortical erosion on endosteal side. An animal model of BFD was recently described in immunodeficient mice transplanted with bone precursor stem cells expressing a mosaic of the normal and mutated Gs gene 8, however no drug trial have so far been conducted in these animals, possibly due to their reduced life expectancy.
Phosphate diabetes is seen in a subset of patients with BFD possibly resulting in hypophosphatemia accompanied in some patients by osteomalacia. The conventional treatment of BFD is essentially symptomatic (analgesics) and orthopedic (prevention and management of complications such as fractures). Clinical case studies in patients treated with first-generation antiosteoclastic drugs 9-11 (calcitonin, mithramycin, etidronate, tiludronate) were rather disappointing. An enhancement of bone resorption via stimulation of osteoclasts within BFD lesions is a logical rationale for the use of pharmacologic agents with anti-resorptive action, such as bisphosphonates. Recent publications have raised attention to the beneficial effects of a second-generation bisphosphonate, pamidronate 12-18, which reportedly reduced pain and increased bone mineral density at lesion sites, while decreasing bone turnover, as evaluated based on plasma and urinary biochemical markers. A gradual remineralization was observed in osteolytic areas together with a thickening of the cortical bone in approximately 50% of patients. These results were obtained in adults, adolescents and children. However, in a separate study conducted in Canada, no beneficial effect of pamidronate could be demonstrated 24. In another open-label study, 25 patients not responding to, or escaping the effect of, pamidronate received intravenous zoledronate, without success. These results were obtained in open-label pilot studies and must be confirmed in a more methodologically-rigorous trial. It is also necessary to define more precisely the indications for differential treatment, such as its usefulness in asymptomatic patients. A trial testing the effect of alendronate compared to placebo in 60 patients is currently ongoing in the United States. However the results of this trial are not yet known.
Many patients with BFD have a severely reduced quality of life due to pain and/or bone deformities. A treatment that would significantly ameliorate these symptoms could thereby have a major impact on quality of life.
1.2. Research objectives.
The main objectives are: To assess the efficacy on pain of a bisphosphonate, namely risedronate, in patients with BFD when given in combination with calcium and vitamin D supplements as well as a phosphate supplement in patients with phosphate diabetes. - To define the efficacy of the bisphosphonate, risedronate, on the development of osteolytic lesions in patients with BFD.
The secondary objectives are: To define the tolerability and safety of risedronate in combination with calcium and vitamin D supplements in patients with BFD. - To determine the efficacy of risedronate in combination with a calcium supplement and vitamin D on quality of life in BFD patients.
1.3. Trial justification.
While recent data with bisphosphonates in BFD are encouraging, they derive from open-label pilot studies or from individual case-studies that suffer a number of potential methodological confounds, causing uncertainties that must be lifted before a broader use of bisphosphonates in the treatment of BFD can be recommended.
Pain improvement has yet to be confirmed in a double-blind, Placebo-controlled trial. This is a particularly important because a placebo effect has been reported previously in up to 30-40% of patients with other benign bone diseases, such as Paget's disease.
1.4. Approach.
The detection of a bone response requires a rigorous longitudinal evaluation using conventional radiological approaches, but also quantitative densitometric measures of the affected areas. Whole body bone densitometry offers the opportunity for such an assessment 20 with precise and reproducible measurements and limited irradiation exposure.
An analysis of treatment effects in children and adolescents is necessary because preventing the growth of BFD lesions and subsequent bone deformities is an important goal in children. The safety of a long-term treatment with potent bisphosphonates during skeleton growth is suggested by publications reporting their use in children or adolescents with diffuse bone disease such as osteogenesis imperfecta 21 or juvenile osteoporosis 22, but it also should be evaluated in patients with BFD, that is a more focal form of bone damage where the rest of the skeleton remains otherwise normal. Therapeutic response predictors have not been determined in previously published series in BFD patients 13,23. A prospective study with a larger group of patients and a rigorous methodology is thus needed to identify the predictors that may help clinicians refine their treatment decisions. Quality of life is often impaired in patients with BFD, for various reasons including pain, fractures, immobilization, hospital stays, functional impairment and neurological complications . A quality of life assessment is necessary in order to demonstrate an additional benefit of the treatment and better determine the profile of the patients who could most benefit from this treatment.
1.5. Current state of play and literature review.
Recent publications have provided 12-18 interesting data on the use of a second-generation bisphosphonate namely, pamidronate, with a marked decrease in bone pain, a dramatic increase in bone mineral density, a significant reduction of bone turnover and a progressive redensification of osteolytic lesions with cortical thickening in approximately 50% of patients. However, these results derived from an open-label study with less than 60 patients. Randomized double-blind placebo-controlled trials are currently the best methodological approach to demonstrate the activity of a pharmacological intervention against pain. At least a proportion of the effects detected in open-label studies are attributable to placebo responses or to sampling biases, such as regression to the mean. Thus, it is impossible to determine with certainty whether the significant reductions in bone pain observed in open-label studies of bisphosphonates in patients with BFD were actually due to the treatment or mainly the result of confounds.
The suggestion of an effect of bisphosphonates on the resorption of osteolytic lesions in BFD is more convincing, because no spontaneous improvement in these lesions have been described without treatment. However, some patients who do not have pain or only have small lesions may not require treatment. Thus, a randomized trial including a large number of patients with bone lesions with a range of severity is needed to better define the indications of this treatment.
1.5. Added value of the expected advances.
If the treatment of BFD with risedronate effectively reduces bone pain and improves quality of life, patients should reduce their consumption of analgesics and the most disabled patients might be able to resume their professional activities or reduce the duration of their sick leaves, with potentially favorable public health impact. The treatment could also lead to a reduction in the risk of fracture and therefore of the use of preventive or curative orthopedic procedures, leading to decreased costs and post-surgical complications.
1.6. Use of the results of the trial.
The Project Steering Committee will appoint a Publication Committee whose role will be to disseminate the results of the trial, which will be presented at national, European and international conferences. The main results will be published in an international peer-reviewed journal. These results could support new clinical recommendations from national scientific societies and government agencies for the treatment and care of patients with BFD. Investigators will submit their abstracts and articles for review to the Publication Committee. Within 3 weeks, the Publications Committee will assess any communication and grant its approval prior to their submission to a conference or a scientific journal. All investigators will be members of the Publication Committee. The first authors of publications will be selected based on their involvement in the preparation and in the
conduct of the study, as well as in the analysis and the interpretation of the results.
If the results are positive, they could also form the basis of an application for marketing authorisation under bone fibrous dysplasia indication. Results will be published regardless of the outcome of the trial in term of efficacy
1.7. Treatment safety
Bisphosphonates are generally well tolerated. The aminobisphosphonates, such as risedronate, may be responsible for rare esophageal ulcerations and exceptional side effects such myalgia or uveitis. Osteonecrosis of the jaw have been reported with compounds administered at high doses intravenously in oncology. Less than 10 cases have been described with risedronate. Calcium and vitamin D are also well tolerated. However, among patients receiving a vitamin D treatment containing calcitriol, hypercalciuria could be observed, necessitating monitoring of this parameter. Oral supplementation in Phosphate is often responsible for intestinal disorders (abdominal pain, diarrhea). No severe adverse effects are expected. An adverse effect of bisphosphonates on the evolution of BFD is very unlikely according to the data available from pilot studies. 13-23
2. PROTOCOL
2.1. Summary (an extended summary is available under Appendix 4).
Previous open-label studies have suggested that bisphosphonates may relieve bone pain and reduce the area of osteolytic lesions in patients BFD. The objective of this randomized placebo-controlled trial is to test the hypothesis that risedronate reduces
bone pain in patients with BFD (I study, duration one year), and decreases the extent of osteolytic lesions (Study II, duration 3 years).Patients will receive risedronate versus placebo daily for a 2 months period, repeated every 6 months. All patients will also receive a calcium and vitamin D supplement. Patients with phosphate diabetes will also receive an oral of phosphate supplement.
2.2.Trial design.
This is a randomized, double-blind, placebo-controlled trial which tests the efficacy of risedronate on bone symptoms of BFD.The trial will be divided in 2 studies
(Figure 1): Study I and Study II. Patients with bone pain at baseline (rated at a minimum of 3 on a visual analog scale from 0 to 10) will be included in the first study (duration one year). Asymptomatic patients, that is, patients without bone pain but with at least one osteolytic lesion at baseline, will be included in Study II (duration 3 years).This will allow an evaluation of the effects of risedronate in symptomatic and asymptomatic patients, with the latter probably representing an important albeit poorly evaluated proportion of all the patients affected by the disease. This trial scheme with two parallel studies arms will allow us to better define differential treatment indications in the general population of BFD patients. Indeed, it is possible that asymptomatic patients might also benefit from risedronate treatment via a reduction in bone proliferation secondary to a reduction in the osteolytic lesion area.
English to French: Antibiotics and antibiotic resistance General field: Medical Detailed field: Medical (general)
Source text - English Antibiotics and antibiotic resistance
Antibiotics are a type of medicine which are used to treat bacterial infections. Every day we come into contact with thousands of bacterial cells. We are colonized with lots of different types of bacteria which live on us, and inside of us; everywhere from the grooves of your fingerprint, to the nooks and crannies of your intestines. If you count up all of the bacteria, they actually outnumber us (by "us" we mean our human cells) about 10 to 1. To stay healthy, we need to maintain a healthy ecosystem of bacteria, called normal flora (not all bacteria is bad!), while selectively getting rid of the harmful, “pathogenic” bacteria which can cause an infection.
Pathogenic bacteria is a relative term. Some bacteria can cause illness in you no matter what. Other bacteria cause illness when they wander from their normal location (e.g. intestines) and try to live in a new location (e.g. bladder), which is what happens when you develop a urinary tract infection (UTI). The body’s immune system responds to an infection by trying to fight and destroy the invading bacteria!
What are antibiotics?
To help the immune system, we sometimes use antibiotics, which are chemicals (specifically a swarm of small molecules) that enter and stick to important parts (think of targets) of the bacterial cell, and interfere with its ability to survive and multiply. If the bacteria are susceptible to the antibiotic, then they will stop growing or simply die.
These important parts include:
Proteins/sugars in the bacterial wall
Important enzymes that make new bacterial DNA or proteins
When an antibiotic molecule sticks to its target, it will disable or destroy that protein or enzyme. If enough of the antibiotic is present, the bacterial cell is crippled and either stops growing (bacterio-static effect) or simply dies (bacteri-cidal effect).
Just to be clear, antibiotics don’t affect viruses, fungi, or parasites - they only bind to bacterial cell targets so they only affect bacterial cells. In fact, they specifically target bacteria rather than human cells.
How were antibiotics discovered?
Back in 1928 (right before the great depression), Alexander Fleming first discovered the antibiotic Penicillin when he noticed that bacteria in his lab wouldn’t grow near some fungus, which had accidentally found its way into his experiments. The fungus was making a small molecule which leaked into the petri gel around it, and Fleming called the stuff - “mold juice”. He realized that the mold juice was killing the bacteria in the area! The next big surprise for Mr. Fleming came when he later found out that the fungus was the same bluish-green fungus that grows on old bread. The discovery earned him the Nobel Prize in 1945, and helped humanity develop a key antibiotic which has saved countless lives.
In his Nobel Prize acceptance speech, Fleming warned the world of the dangers of misusing antibiotics. He had already noted bacteria in his lab becoming resistant to penicillin, just a few years after its discovery! After decades of antibiotic misuse, today we find ourselves facing bacteria which has become resistant to most, if not all antibiotics.
How do antibiotics work?
Let's take a look at a couple of examples of antibiotics: Penicillin and Azithromycin.
Penicillin
Penicillin is a fabulous antibiotic because it isn't toxic to humans at concentrations that can kill bacteria and it can kill a lot of different types of bacteria.
So how does it work? Penicillin weakens the bacterial wall by:
Deactivating a bacterial enzyme (transpeptidase) that builds and repairs the bacteria wall.
Activating a bacterial enzyme (autolysin) that cuts open parts of the bacterial wall, an enzyme normally only activated when the bacteria is multiplying.
In short, penicillin causes the bacteria to weaken its own cell wall (imagine being forced to punch yourself!), and prevents the bacteria from being able to repair itself. With a weak wall, water seeps in, and the bacteria swells up and explodes.
Azithromycin
Azithromycin is a broad spectrum antibiotic which is often used to treat a wide variety of infections; everything from pneumonia to sexually transmitted diseases.
So how does it work?
Azithromycin prevents the bacteria from multiplying by:
Blocking the cell's ability to create proteins by attaching to ribosomes in the cell.
In short, azithromycin prevents bacteria from multiplying, making it much easier for the immune system to handle the infection.
Antibiotic development
Over the years, a number of antibiotics have been discovered in nature or synthesized in the lab. Some antibiotics target only specific bacteria and are called “narrow spectrum” antibiotics, whereas other antibiotics target many types of bacteria and are called “broad spectrum” antibiotics.
Developing completely new classes of antibiotics (as opposed to variations on existing antibiotics) is very difficult. It’s easy to find chemicals that kill bacteria, but not so easy to find substances that could be used as medicines, even if researchers were given infinite resources! Researchers are basically shooting in the dark. In fact, the most recent discovery of a novel antibiotic class was in 1987, almost 30 years ago (Silver, L., 2011)! While there are a few new antibiotics currently in development, researchers don’t know if they’ll ever become usable as medicine.
This void in the discovery of new antibiotics is problematic. When a bacteria becomes resistant to a specific drug within a drug class, it gains some level of resistance to drugs within the same class. For example, if a bacteria became resistant to ampicillin, it would also have some level of resistance to other penicillin-like antibiotics.
Translation - French Les antibiotiques et la résistance aux antibiotiques.
Les antibiotiques sont un type de médicament utilisé pour traiter les infections bactériennes. Chaque jour, nous entrons en contact avec des milliers de cellules bactériennes. Nous sommes colonisés par une multitude de bactéries de différent types qui vivent partout, à la surface et à l'intérieur de notre corps, depuis les sillons de nos empreintes digitales, jusqu'aux moindres recoins de nos intestins. Si l'on compte toutes ces bactéries, on se rend compte qu'elles sont en fait bien plus nombreuses que nous (par « nous » on entend nos cellules humaines) environ 10 contre 1. Pour rester en bonne santé, nous devons maintenir un écosystème de bactéries saines, aussi appelé la flore normale (et oui, toutes les bactéries ne sont pas nocives!) tout en se débarrassant des bactéries nocives ou « pathogènes », qui peuvent causer une infection.
Toutefois, la notion de « bactéries pathogènes » est toute relative. En effet, certaines bactéries causent des maladies de façon inconditionnelles lorsqu'elle sont présentes, mais d'autres sont nocives uniquement lorsqu'elle migrent en dehors de leur site naturel (par exemple les intestins) et essaient de vivre dans un nouvel emplacement (par exemple, la vessie), c'est ce qui arrive quand on développe une infection des voies urinaires (IVU). Le système immunitaire de notre corps réagit alors à l'infection en essayant de combattre et détruire les bactéries envahisseuses !
Que sont les antibiotiques ?
Pour aider le système immunitaire, nous utilisons parfois des antibiotiques, qui sont des produits chimiques (spécifiquement une nuée de petites molécules) qui entrent et se collent à des éléments importantes (qu'on peut imaginer comme des cibles) sur la cellule bactérienne, et interférent avec sa capacité à survivre et de se multiplier. Si les bactéries sont sensibles à l'antibiotique, elles vont rapidement cesser de croître ou tout simplement mourir.
Ces cibles bactériennes comprennent :
- certaines protéines et certains sucres dans la paroi de la bactérie
- certaines enzymes très importantes dont le rôle est le renouvellement de l'ADN et des protéines bactériennes
Quand une molécule d'antibiotique touche sa cible, elle va désactiver ou détruire ces protéines ou enzymes. Si une quantité suffisante d'antibiotique est présente la cellule bactérienne sera paralysée : soit elle cessera de croître (effet bactériostatique) soit elle mourra tout simplement (effet bactéricide).
On notera que les antibiotiques ne tuent ni les virus, ni les champignons ni les parasites - comme ces médicaments se lient uniquement à des cibles bactériennes ils n'affectent que les cellules bactériennes. En fait, ils ciblent spécifiquement les bactéries plutôt que des cellules humaines.
Comment ont été découverts les antibiotiques ?
En 1928, Alexander Fleming fit la découverte de la pénicilline en remarquant par hasard que les bactéries dans son laboratoire ne se développaient plus lorsqu'elles étaient à proximité de certaines moisissures, qui avaient accidentellement contaminées ses expériences. Il démontra que la moisissure secrétait autour d'elle une molécule qu'il nomma initialement « jus de moisissure ». Il se rendit compte que cette substance infusait le gel des boites de Pétri utilisées pour faire pousser les bactéries et tuait les bactéries autour de la moisissure. A sa grande surprise, Mr. Fleming découvrit ensuite que la moisissure qui produit la pénicilline est la même que celle qui se développe en formes de taches bleues-vertes sur du vieux pain. La découverte lui a valu le prix Nobel en 1945, et a aidé l'humanité à développer un antibiotique clé qui a sauvé d'innombrables vies.
Lors de son discours d'acceptation du prix Nobel, Fleming avait averti le monde des dangers de l'abus d'antibiotiques. Quelques années seulement après sa découverte, il avait déjà noté dans son laboratoire que les bactéries devenaient résistantes à la pénicilline ! Après des décennies de mauvaise utilisation des antibiotiques, nous nous trouvons aujourd'hui face à des « superbactéries » qui sont devenues résistantes à la plupart, sinon à tous les antibiotiques.
Comment fonctionnent les antibiotiques?
Jetons un œil à deux exemples d'antibiotiques : la pénicilline et l'azithromycine.
La pénicilline
La pénicilline est un antibiotique fabuleux car elle est non toxique chez l' humain aux concentrations qui tuent les bactéries et elle peut tuer une grande variété de bactéries.
Comment marche-t'-elle ? La pénicilline affaiblit la paroi bactérienne par les mécanismes suivants :
- elle inactive une enzyme bactérienne (la transpeptidase) qui construit et répare la paroi des bactéries.
- elle rend hyperactive une enzyme bactérienne (l'autolysine) qui éventre la paroi bactérienne. Cette enzyme, normalement activée seulement lorsque les bactéries se multiplient devient active en permanence.
En bref, la pénicilline pousse les bactéries à digérer leur propre paroi cellulaire (imaginez être obligé de vous manger vous-même!) et les empêche d'être en mesure de se réparer. Ce barrage affaibli, l'eau pénètre dans les bactéries jusqu’à ce qu'elles gonflent et explosent.
L' Azithromycine
L'azithromycine est un antibiotique à large spectre qui est souvent utilisé pour traiter une grande variété d'infections ; allant de la pneumonie aux maladies sexuellement transmissibles.
Comment marche-t'-elle ?
L'azithromycine empêche les bactéries de se multiplier par les mécanismes suivants :
- elle bloque la capacité de la cellule a créer des protéines par fixation aux ribosomes de la cellule.
En bref, l'azithromycine empêche les bactéries de se multiplier, ce qui facilite beaucoup la lutte du système immunitaire contre l'infection.
Le développement des antibiotiques
Au fil des ans, un certain nombre d'antibiotiques ont été découverts dans la nature ou synthétisés en laboratoire. Certains antibiotiques ne ciblent que certaines bactéries très spécifiques et sont alors appelés antibiotiques à « spectre étroit », alors que d'autres antibiotiques sont actifs contre de nombreux types de bactéries et sont appelés antibiotiques a « large spectre ».
Développer des classes d'antibiotiques qui sont complètement nouveaux (par opposition à modifier des antibiotiques existants) est très difficile. Il est facile de trouver des produits chimiques qui tuent les bactéries, mais la tâche de trouver des substances qui peuvent réellement être utilisées comme médicaments chez l'homme reste très complexe. Même avec d'hypothétiques ressources illimitées, les chercheurs avanceraient toujours dans le noir ! En fait, la découverte la plus récente d'une nouvelle classe d'antibiotiques remonte a 1987, il y a près de 30 ans (Silver, L., 2011)! Bien que quelques nouveaux antibiotiques sont actuellement en développement, les chercheurs ne savent pas si ils seront un jour utilisables comme médicaments.
Ce vide dans la découverte de nouveaux antibiotiques est problématique. Quand une bactérie devient résistante à un médicament spécifique au sein d'une classe, elle gagne un certain niveau de résistance à tous les autres médicaments de la même classe. Par exemple, quand une bactérie acquiert une résistance à l'ampicilline, elle devient également résistante à d'autres antibiotiques comme la pénicilline.
English to French: Vulnérabilités des systèmes de pompe à perfusion Hospira LifeCare General field: Medical Detailed field: Medical: Instruments
Source text - English Vulnerabilities of Hospira LifeCare PCA3 and PCA5 Infusion Pump Systems: FDA Safety Communication
Date Issued: May 13, 2015
Audience: Health care facilities using the Hospira LifeCare PCA3 and PCA5 Infusion Pump Systems
Devices: Hospira LifeCare PCA3 and PCA5 Infusion Pump Systems
Purpose:
The FDA is alerting users of the Hospira LifeCare PCA3 and PCA5 Infusion Pump Systems to security vulnerabilities with these pumps.
Summary of Problem and Scope:
The Hospira LifeCare PCA3 and PCA5 Infusion Pump Systems are computerized infusion pumps designed for the continuous delivery of anesthetic or therapeutic drugs. These systems can be programmed remotely through a health care facility’s Ethernet or wireless network.
The FDA and Hospira have become aware of security vulnerabilities in Hospira’s LifeCare PCA3 and PCA5 Infusion Pump Systems. An independent researcher has released information about these vulnerabilities, including software codes, which, if exploited, could allow an unauthorized user to interfere with the pump’s functioning. An unauthorized user with malicious intent could access the pump remotely and modify the dosage it delivers, which could lead to over- or under-infusion of critical therapies.
The FDA is not aware of any patient adverse events or unauthorized device access related to these vulnerabilities.
Health care facilities can reduce the risk of unauthorized access by implementing the recommendations below.
Recommendations for Health Care Facilities:
Follow the recommendations from the Industrial Control Systems Cyber Emergency Response Team (ICS-CERT) of the U.S. Department of Homeland in the May 13, 2015 Advisory Hospira LifeCare PCA Infusion System Vulnerabilities (Update A). These recommendations include the following:
Close Port 20/FTP and Port 23/TELNET and any other unused ports on your LifeCare PCA3 and PCA5 Infusion Pump Systems.
Isolate the LifeCare PCA Infusion Pump System from your Internet and untrusted systems. If you must connect to a host network, ensure that the host network is isolated from the Internet.
Use interrogation techniques, such as an MD5 checksum of key files, to identify if there have been any unauthorized changes to your LifeCare PCA Infusion Pump System.
Maintain layered physical and logical security practices for environments operating medical devices.
Use good design practices that include network segmentation. Use properly configured firewalls to selectively control and monitor traffic passed among the systems within your organization.
Perform a risk assessment by examining the specific clinical use of the Hospira LifeCare PCA Infusion Pump System in your organization’s environment to identify any potential impacts of the identified vulnerabilities. Use this risk assessment to help determine whether to maintain wireless connectivity between the Hospira LifeCare PCA Infusion Pump System and an isolated portion of your network, establish hard-wired connection between the system and your network, or to remove the system from the network.
CAUTION: Disconnecting the device will require drug libraries to be updated manually and data that is normally transmitted to MedNet from the device will not be available. Manual updates on each pump can be labor intensive and prone to entry error. If you adjust the drug-delivery settings on your Hopira LifeCare PCA Infusion Pump System manually, the FDA recommends that you verify the settings prior to starting an infusion.
Translation - French Vulnérabilités des systèmes de pompe à perfusion Hospira LifeCare PCA3 et PCA5 : communiqué de mise en garde par la FDA.
Date de publication : 13 mai 2015
Audience : établissements de soins de santé qui utilisent les systèmes de pompe à perfusion Hospira LifeCare PCA3 et PCA5.
Appareils : systèmes de pompe à perfusion Hospira LifeCare PCA3 et PCA5.
Objectif : l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (Food and Drug Administration, FDA) alerte les utilisateurs de pompes à perfusion en réseau Hospira LifeCare PCA3 et PCA5 de l’existence de failles dans la sécurité des ces pompes.
Résumé du problème et portée : les systèmes de pompes à perfusion Hospira LifeCare PCA3 et PCA5 sont des pompes à perfusion informatisées conçues pour l'administration continue de médicaments anesthésiques ou thérapeutiques. Les établissements de soins de santé peuvent programmer ces systèmes de pompes à distance par le biais de connections en réseaux Ethernet ou WIFI.
La FDA et Hospira ont relevé des failles de sécurité dans les systèmes de pompes à perfusion Hospira LifeCare PCA3 et PCA5. Un chercheur indépendant a rendu public des informations sur ces failles. Celles-ci incluent des codes logiciels qui, si ils sont exploités, pourraient permettre à des utilisateurs malveillants d'interférer avec le fonctionnement des pompes et de modifier à distance les dosages des médicaments délivrés, produisant de possibles sur- ou sous-dosages critiques.
La FDA n'a pour l'instant eu connaissance d'aucune intrusion ou d'événements indésirables liés à ces failles. Les établissements hospitaliers peuvent réduire le risque d'accès non autorisé en implémentant les recommandations ci-dessous.
Recommandations aux établissements de soins de santé :
suivez les recommandations faites le 13 mai 2015 par l'équipe de Cyberintervention d'urgence en systèmes de contrôle industriel du Département Américain de la Sécurité Intérieure (Industrial Control Systems Cyber Emergency Response Team, ICS-CERT) à l' issue de son enquête sur les failles du système Hospira LifeCare.
Les recommandations a sont les suivantes :
- fermez les Ports 20 (FTP) et 23 (TELNET) ainsi que tous les autres ports inutilisés sur vos systèmes de pompe à perfusion Hospira LifeCare PCA3 et PCA5. Isolez le système de pompe à perfusion PCA LifeCare de votre connexion Internet et des systèmes non approuvés. Si vous devez vous connecter à un réseau hôte, veiller à ce que le réseau hôte soit isolé d'Internet. Interrogez vos fichiers clés en utilisant des logiciels de somme de contrôle, tels que le programme « md5 », afin de déterminer si il y a eu des intrusions non-autorisées dans votre système de pompe à perfusion LifeCare PC.
- maintenez des pratiques de sécurité physique et logique multicouches pour les environnements d'exploitation des dispositifs médicaux.
- implémentez une bonne pratique de construction de réseau à architecture segmentée utilisant des pare-feux correctement configurés pour contrôler de façon sélective les systèmes au sein de votre organisation et de surveiller leur trafic.
- effectuez un audit des risques en examinant l'utilisation clinique spécifique du système de pompe à perfusion dans l'environnement de votre organisation, pour identifier les impacts potentiels des vulnérabilités identifiées. Utilisez cette audit des risques afin de déterminer si un maintien de la connectivité WIFI entre le système de pompe à perfusion et une partie isolée de votre réseau est appropriée, ou si il serait préférable d’établir une connexion câblée avec votre réseau, ou encore simplement de supprimer la connexion au réseau.
ATTENTION : déconnecter le dispositif nécessitera une mise à jour manuelle de la banque de drogues. Par ailleurs les données normalement transmises par l'appareil à MedNet ne seront plus disponibles. Une mise à jour manuelle de chaque pompe peut représenter un travail intensif et sujet à des erreurs. Si vous réglez manuellement les paramètres d'administration des drogues sur votre système de pompe Hospira LifeCare PCA, la FDA recommande que vous vérifiez les paramètres avant de commencer une perfusion.
English to French: Bipolar Disorders General field: Medical Detailed field: Medical (general)
Source text - English Abnormalities in the structure and/or function of certain brain circuits could underlie bipolar disorders. Meta-analyses of structural MRI studies in bipolar disorder report an increase in the volume of the lateral ventricles, globus pallidus and increase in the rates of deep white matter hyperintensities. [39][40][41] Functional MRI findings suggest that abnormal modulation between ventral prefrontal and limbic regions, especially the amygdala, are likely to contribute to poor emotional regulation and mood symptoms [42].
According to the "kindling" hypothesis, when people who are genetically predisposed toward bipolar disorder experience stressful events, the stress threshold at which mood changes occur becomes progressively lower, until the episodes eventually start (and recur) spontaneously. There is evidence supporting an association between early-life stress and dysfunction of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA axis) leading to its over activation, which may play a role in the pathogenesis of bipolar disorder [43][44]. Other brain components which have been proposed to play a role are the mitochondria[31] and a sodium-potassium ATPase pump or Na+/K+ ATPase [45]. Circadian rhythms and melatonin activity also seem to be altered [46].
Translation - French Des anomalies de la structure et/ou du fonctionnement de certains circuits du cerveau pourraient sous-tendre les troubles bipolaires. Les méta-analyses des études d'imagerie structurale par résonance magnétique (IRM) réalisées chez les patients bipolaires rapportent des augmentations du volume des ventricules latéraux et du globus pallidus ainsi que des taux d' hyperintensité de la substance blanche dans les régions sous-corticales profondes [39][40][41]. Les résultats d'études fonctionnelles par IRM suggèrent qu'une modulation anormale de la connectivité entre les régions ventrales du cortex préfrontal et certaines régions limbiques, en particulier le noyau amygdalien, contribuent aux symptômes de dérèglement de l'humeur et du contrôle émotionnel [42].
Selon l'hypothèse du kindling (ou phénomène d'embrasement) le niveau de stress suffisant à déclencher des changements d'humeur diminue progressivement chez les sujets génétiquement prédisposés aux troubles bipolaires, jusqu'à ce que les épisodes se déclenchent et se répètent finalement de façon spontanée. Certaines données supportent une association entre les expériences de stress périnatal, une hyperactivité de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (axe HHS) et la pathogenèse du trouble bipolaire [43][44]. D'autres composants intracellulaires cérébraux, tels que les mitochondries [31] et la pompe sodium-potassium ou ATPase Na+/K+ ont également été impliqués. Les rythmes circadiens et la mélatonine semblent également être altérés [46].
French to English: L’Europe bannit 700 médicaments génériques testés en Inde General field: Medical Detailed field: Medical: Pharmaceuticals
Source text - French Le Monde ECONOMIE | 27.07.2015 à 11h08 • Mis à jour le 27.07.2015 à 12h28 | Par Chloé Hecketsweiler et Julien Bouissou (New Delhi, correspondance)
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image: http://s2.lemde.fr/image/2015/07/27/534x0/4700552_6_86ab_dans-une-usine-pharmaceutique-a-goa-en-inde_7267552cbc95b594c7e853443d7aff01.jpg
Dans une usine pharmaceutique à Goa, en Inde, le 7 février 2014.
L’Union européenne exige de ses Etats membres qu’ils suspendent, à partir du 21 août, la commercialisation de près de 700 médicaments génériques testés et fabriqués en Inde. Cette décision, prise jeudi 16 juillet, fait suite à des irrégularités constatées lors d’une inspection de routine réalisée l’année dernière par l’Agence française de sécurité du médicament (ANSM) sur un des sites de GVK BIO, une entreprise spécialisée dans les essais cliniques et installée à Hyderabad, dans le sud de l’Inde.
Lire aussi : Médicaments : la qualité en question
Alertée, l’Agence européenne du médicament (EMA) a passé en revue un millier de médicaments testés par GVK au cours des cinq dernières années et conclu que les données pour 700 d’entre eux étaient insuffisantes. Dès janvier, elle a recommandé leur retrait du marché, et plusieurs Etats, dont la France, l’Allemagne, la Belgique et le Luxembourg, avaient suivi son avis.
La liste complète des molécules concernées est en ligne sur le site de la Commission européenne. Il s’agit de copies de médicaments courants, comme l’Advil (antidouleur), le Seroplex (antidépresseur), l’Aerius (antihistaminique) ou encore l’Inexium (pansement gastrique). Plusieurs géants pharmaceutiques sont visés par le retrait, dont l’israélien Teva, numéro un mondial du générique, l’américain Mylan, l’indien Ranbaxy et le français Sanofi.
Manque de « dialogue »
GVK BIO, filiale d’un géant indien du BTP qui se targue sur son site internet de posséder des locaux « 100 % climatisés », conduit des essais cliniques pour le compte de laboratoires indiens et étrangers. L’an passé, les inspecteurs de l’ANSM ont constaté des « irrégularités » dans les électrocardiogrammes de sujets ayant participé à des essais menés entre 2008 et 2014. Ces tests avaient pour objectif de confirmer la bioéquivalence des génériques, c’est-à-dire que leurs effets thérapeutiques sont identiques à celui du médicament de reference.
Dans un communiqué publié en décembre 2014, l’ANSM a toutefois précisé que ces électrocardiogrammes servent uniquement au « suivi des sujets », et n’entrent pas en compte dans l’évaluation des molécules. C’est donc au nom du respect des « bonnes pratiques cliniques », ces règles qui encadrent dans l’Union européenne les tests de médicaments, que Bruxelles suspend la vente des génériques. Les médicaments testés ne présentent aucun risque pour la santé humaine et leur efficacité thérapeutique est avérée. L’EMA précise d’ailleurs qu’ils pourront encore être utilisés dans le cas où il n’existe pas d’alternatives pour les patients. Dans ce cas, les laboratoires ont au maximum jusqu’en janvier 2016 pour apporter les données manquantes.
La mise au ban de 700 médicaments a été révélée par l’agence allemande du médicament, le Bfarm, dans un document publié le 22 juillet et repris par la presse indienne, jusque-là difficile à trouver sur le site internet de l’EMA. Ce n’est cependant pas la première fois que l’agence européenne se fait « doubler » par une agence nationale, chaque Etat restant maître de sa communication.
L’ANSM, qui n’a pas non plus relayé l’information sur son site, a été la première à décider du retrait de 25 médicaments en décembre 2014 et de 8 médicaments supplémentaires en janvier. Selon le ministère de la santé, le retrait s’est fait sans difficulté. « La question de la continuité de la prise en charge des patients ne s’est pas posée car les médicaments visés étaient peu utilisés en France, et il y avait des alternatives », indique-t-on avenue Duquesne. A la suite du rappel de lots, les patients ont été invités à prendre rendez-vous avec leur médecin pour adapter leur traitement.
« Cela montre que les procédures de contrôle sont efficaces »
Alors que la France, où seulement un tiers des boîtes vendues sont des génériques, cherche à encourager leur usage, cette affaire pourrait-elle miner ses efforts ? « Cela ne doit pas remettre en question la confiance dans les génériques, indique le ministère. Cela montre, au contraire, que les procédures de contrôle sont efficaces, et que nous avons la capacité de contrôler ce qui se passe sur les sites d’essais et de production, y compris à l’étranger. »
Dans un communiqué, GVK BIO, qui conteste les conclusions de l’EMA, s’est déclarée « déçue par le fait que, malgré de multiples démarches, un dialogue scientifique n’ait pas été enclenché ». Elle indique aussi avoir proposé de mener de nouveaux tests à ses propres frais. Cette décision de la Commission européenne pourrait prendre une tournure diplomatique. A la demande de GVK BIO, un comité d’experts formé par le gouvernement indien a mené une contre-enquête au cours de laquelle aucune anomalie n’a été constatée. En avril dernier, le secrétaire d’Etat au commerce extérieur, Rajeev Kher, a menacé Bruxelles d’entamer des procédures sur le plan commercial et judiciaire, y compris de porter l’affaire devant l’Organisation mondiale du commerce (OMC) si la suspension des mises sur le marché était confirmée, comme cela vient d’être le cas.
Ce n’est pas la première fois que la qualité des essais cliniques menés en Inde est mise en cause. Fin juin, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a émis une notice of concern, à savoir un avis exigeant des actions correctrices urgentes, à destination de l’entreprise Indienne Quest Life Sciences après avoir constaté des irrégularités similaires lors d’essais cliniques. Lors de leur visite à Chennai, les enquêteurs de l’OMS avaient surpris des techniciens de laboratoire en train de remplir à la hâte des formulaires manquants, en les postdatant. Les mêmes électrocardiogrammes avaient été retrouvés portant divers noms de patients à différentes dates. Dans son courrier envoyé au laboratoire, l’OMS va plus loin, expliquant que ces problèmes en Inde « semblent être systémiques par nature et surviennent de nombreuses fois » avec d’autres entreprises du pays.
De multiples scandales
Ces incidents surviennent alors que le secteur indien des essais cliniques est en train de se structurer après de multiples scandales dénoncés par les ONG du pays. Un traitement de lutte contre le cancer du col de l’utérus a été testé sur des jeunes sujets issus de populations tribales par l’ONG américaine Path sans l’accord de leurs parents. Des victimes de la tragédie de Bhopal ont aussi découvert que des médecins testaient sur eux un nouveau traitement contre le cancer sans les avoir prévenues. Entre 2005 et 2012, 2 644 morts ont été recensés lors d’essais cliniques, dont 80 leur étaient directement imputables, et 500 patients ont souffert d’effets indésirables.
Fin 2013, la Cour suprême, estimant que « les essais cliniques sont un paradis pour les laboratoires pharmaceutiques mais se révèlent être un enfer pour l’Inde », avait décidé de les suspendre en attendant de nouvelles régulations encadrant ces pratiques. En juin 2015, la loi a été amendée et de nouveaux comités éthiques devraient voir le jour pour vérifier que les sujets donnent leur consentement au moment des tests, et perçoivent une compensation financière en cas d’incident. Le suivi médical du sujet devra être enfin documenté et archivé.
Le pays est encore loin de devenir le centre mondial des essais cliniques mais il en prend le chemin. Avec près de 16 % de la population mondiale, une grande diversité ethnique et près d’une maladie sur cinq recensées sur la planète, l’Inde est idéale pour tester un grand nombre de molécules. Seuls 2,7 % des essais cliniques y sont effectués, mais ce chiffre a progressé de 3,7 % depuis 2007, alors qu’il a chuté aux Etats-Unis et en Europe. D’après les prévisions du cabinet Frost & Sullivan, le secteur, qui réalisait en Inde 485 millions de dollars en 2010-2011, devrait doubler d’ici 2016.
Translation - English Le Monde ECONOMY | 27/07/2015 at 11:08 • Updated 27/07/2015 at 12:28 | By Chloé Hecketsweiler and Julien Bouissou (correspondents in New Delhi)
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picture: http://s2.lemde.fr/image/2015/07/27/534x0/4700552_6_86ab_dans-une-usine-pharmaceutique-a-goa-en-inde_7267552cbc95b594c7e853443d7aff01.jpg
In a pharmaceutical factory in Goa, India, February 7, 2014.
The European Union requires its member states to suspend, as of August 21, the marketing of almost 700 generic drugs tested and manufactured in India. This decision, taken, Thursday, July 16, follows violations discovered last year during a routine inspection on one of the sites of GVK BIO, a company specialized in clinical trials and based in Hyderabad, southern India, by the French National Agency for Medicines and Health Products Safety (ANSM).
Read also: Drugs: quality in question
Notified, the European Medicines Agency (EMA) has reviewed 1000 drugs tested by GVK over the last five years and has concluded that the data were insufficient for 700 of them. In January, it recommended their withdrawal from the market and several states, including France, Germany, Belgium and Luxembourg, had followed this advice.
The full list of banned molecules is posted on the European Commission website. These are copies of common medications, such as Advil (painkiller), Seroplex (antidepressant), Aerius (antihistamine) or Inexium (antacid). Several pharmaceutical giants are affected by the withdrawal, including the Israeli company Teva, which tops the generics pharmaceutical market worldwide, as well as the US Mylan, the Indian Ranbaxy and the French Sanofi.
Lack of "dialogue"
GVK BIO, the subsidiary of a giant of the construction industry in India, who boasts on its website of owning "100% air-conditioned facilities", conducts clinical trials on behalf of Indian and foreign laboratories. Last year, ANSM’s inspectors found "irregularities" in electrocardiograms of patients participating to their trials conducted between 2008 and 2014. These trials were designed to confirm the bioequivalence of generics, that is, establishing that their therapeutic effects are identical to those of the corresponding reference medications.
In a statement issued in December 2014, the ANSM stated that these electrocardiograms serve only for "subject tracking" and do not factor in during the evaluation of molecules. It would thus be mainly to ensure compliance with "good clinical practice", the procedures governing drug testing in the EU, that Brussels suspended the sale of these generics. The banned drugs are safe for human health and their therapeutic efficacy is proven. Moreover, the EMA precised, they may still be used in cases where there is no other available alternative for patients. In these cases, the laboratories have up until January 2016 to provide the missing data.
The ban of 700 drugs was first revealed by the German medicines agency, Bfarm, in a document published on July 22 and picked up by the Indian press, but hitherto difficult to find on the website of the EMA. This is however not the first time the European agency is overtaken by a national agency, as each European State maintains independent communication.
The ANSM, which has not yet reported the information on its own website, was the first to decide on the withdrawal of 25 drugs in December 2014 and 8 additional drugs in January. According to the Ministry of Health, the recall was implemented without difficulty. "Issues of care discontinuity for French patients did not arise because the drugs recalled had little use and had available alternatives," commented an official at the Parisian headquarters of the French Ministry of Health. After the recall, patients were simply asked to make an appointment with their doctor to adjust their treatment.
"It shows control procedures are effective"
Could this ban undermine public efforts to encourage the use of generics in France, where they represent only a third of all sold medications ? "This should not diminish confidence in generics”, the ministry said. Nevertheless, this shows our safeguard
procedures are effective and that we have the ability to monitor and control what happens on production sites, including overseas.
In a statement, GVK BIO, which challenges the conclusions of the EMA, said they were "disappointed by the fact that, despite many attempts, a scientific dialogue was not initiated." The company also underlined having proposed to conduct new tests at its own expense. This ban by the European Commission could take a diplomatic twist. At the request of GVK BIO, a committee of experts formed by the Indian government conducted a counter-investigation during which no abnormality was found. Last April, the Indian Secretary of State for Foreign Trade, Rajeev Kher, threatened the European Union to take commercial and legal actions, including taking the case to the World Trade Organization (WTO) if the marketing bans were confirmed, as recently happened.
This is not the first time the quality of clinical trials conducted in India is questioned. In late June, the World Health Organization (WHO) issued a notice of concern requiring urgent remedial
actions from another Indian company, Quest Life Sciences, after finding similar irregularities in their clinical trials. Upon a visit to
Chennai, WHO investigators had caught lab technicians hurriedly filling backdated missing forms. Replicated electrocardiograms were also found under the names of different patients at different dates. In a letter sent to the laboratory, WHO goes further, explaining that these problems in India "appear to be systemic in nature and have occurred at several instances" with other domestic companies.
Multiple scandals
These incidents arise as the Indian clinical trials sector is restructuring after multiple major scandals were denounced by NGOs in the country. In one such case a new treatment against cervical cancer was tested on young patients from tribal communities, through the American NGO Path, without the consent of their parents. In another case, some victims of the Bhopal tragedy found that doctors were testing a new cancer treatment on them without informing them. Between 2005 and 2012, 2,644 deaths were reported in clinical trials in India, with 80 of them directly attributable to the tests, and 500 patients suffered confirmed adverse reactions.
In late 2013, the Indian Supreme Court, judged that these "clinical trials are a paradise for pharmaceutical companies but prove to be hell for India". It decided to suspend all testing activities pending new regulations governing these practices. In June 2015 the law was amended and the creation of a new ethical committee was initiated to ensure that all subjects give their consent at the time of testing and receive financial compensation in the event of an incident. Medical monitoring of trial subjects will finally be documented and archived.
The country is still far from being considered the global epicenter for clinical trials but it is headed this way. Regrouping almost 16% of the total world population, and nearly one in five identified disease on the planet, in ethnically diverse populations, India is ideal for testing large numbers of molecules. Currently, only 2.7% of all clinical trials are carried out there, but this figure has increased 3.7% since 2007, while declining in the US and Europe. According to forecasts from Frost & Sullivan, the sector, which grossed 485 million dollars in 2010-2011 in India, is expected to double by 2016
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